基因疗法是一种有望用于遗传性疾病治疗的医疗手段。在一篇新近综述论文中，美国科研人员对已有研究数据进行梳理以明确基因疗法可否用于视神经疾病的治疗。
视神经疾病泛指导致视网膜神经节细胞退化的一大类疾病。视网膜神经节细胞是一种特化的神经元细胞，该类细胞负责将信息从眼睛中的光感细胞传递至脑部，其功能类似于一辆卡车将货物从仓库运送至家中。虽然视网膜神经节细胞属于有再生能力的外周神经系统的一部分，但这些神经元却不可再生，因此，视神经疾病患者出现疼痛及失明症状。
在胚胎发育期，视网膜神经节细胞尚未发育成熟，具有强大的再生能力，这一功能受到特定基因的调控。然而，随着视网膜神经节细胞发育成熟，上述调控基因的功能处于失活状态，从而导致这些神经元丧失再生能力，基于此，科学家们设想能否通过重新激活这些调控基因来治疗视神经疾病。在一篇新近发表在Current Opinion Ophthalmology期刊上的综述论文中，研究人员对已有的科研数据进行梳理分析，旨在确定基因疗法可否用于视神经疾病的治疗。
基因疗法纠正DNA缺陷
基因疗法是一种通过纠正患者的DNA缺陷来治疗遗传性疾病的医疗手段。基因疗法的常规做法是将经生物工程改造后携带健康基因的病毒注入病变组织中，这些注入的病毒感染邻近的病变细胞，使这些细胞获得特定基因的正常拷贝，从而使其恢复正常功能。固然使用病毒来治疗疾病这一理念听起来似乎不合理，但经设计并测试后证实，对患者来说，这些病毒的遗传操作方法是安全的。
Leber 氏遗传性视神经病
Leber 氏遗传性视神经病（LHON）是一种由遗传缺陷所致的常见视神经疾病，该遗传缺陷引发视网膜神经节细胞的渐进性退化。LHON 患者中约60-90%个体的发病归咎于NADH脱氢酶编码基因上的一种常见遗传突变，由于患者基数相对较大以及致病遗传缺陷易于纠正，LHON病成为开展基因治疗研究的理想疾病。
研究人员对有关LHON基因治疗研究报告进行审阅后发现，上述研究取得了令人鼓舞、但互不相同的结果。在一项始于2016年的研究中，科研人员对9位LHON患者进行了基因治疗，9个月后，他们发现，其中7名患者的最佳矫正视力得到显著提升，这一结果提示，该疗法在构图和阅读能力恢复上的疗效获得了更大的认可。然而，其余 2名患者仅在治疗初期表明出最佳矫正视力的改善，但在随后的36个月中逐步减退，结果表明，某些视力的改善仅为暂时现象。
在另一项研究中，科研人员采用不同的剂量对LHON患者实施基因疗法。尽管该项目仍在进行中，但研究人员发现，已患病至少6个月的LHON患者接受低剂量的基因疗法后未见症状改善，然而，接受中等剂量治疗的患者或接受低剂量治疗的新发病人均见视力的显著提升。这些初步结果提示，基因疗法表现出时效性：在LHON发病初期，基因疗法的效果最佳。
视网膜神经节细胞再生所面临的挑战
决定视网膜神经节细胞再生的最重要信号通路之一是mTOR 通路。随着视网膜神经节细胞的发育成熟，包括调控PTEN表达在内的数个基因阻断了mTOR通路的活性，导致这些细胞丧失其再生能力。
在小鼠实验中，研究人员显示，经基因治疗手段抑制PTEN可增强视神经损伤后的视网膜神经节细胞的再生。另一批科学家证实，通过基因治疗上调神经珠蛋白、一种神经保护性蛋白可预防发生在患青光眼小鼠体内的视网膜神经节细胞的降解。
确实如此，另一组科研人员研究显示，靶向抗Klf9的基因疗法对化学性视网膜神经节细胞损伤具有保护作用，还增强其再生能力。然而，应用基因疗法治疗视神经病所面临的最大挑战是不能促进细胞再生能力，但可维持正常的神经网络连接。
人体眼睛由数百万个神经元细胞组成，所有神经元细胞相互连接成网络进而与大脑进行沟通以实现视觉感知。倘若神经元细胞不能构建正常网络连接，即使眼睛在生理外观上并无异常，但机体会发生视觉功能障碍如黄斑发育不良。科研人员在动物模型研究中发现，尽管这些动物的视网膜神经节细胞的再生能力可被恢复，但仍存在着严重的神经网络连接问题；另一些研究人员甚至发现这些神经节细胞由对面的视神经细胞再生而来。
前景光明但仍存巨大障碍
基因疗法是一种有望用于遗传性疾病治疗的医疗手段。在新近一篇有关视神经病基因疗法有效性的综述论文中，研究人员发现该疗法前景光明，但仍有需要克服的巨大障碍。目前在人体和动物中开展的靶向基因治疗研究结果显示，视网膜神经节细胞的再生能力可从视神经疾病或视神经损伤中全面恢复。
尽管数据有限，初步实验结果提示，在视神经病患者症状出现不久即实施基因疗法往往效果理想。然而，科研人员面临的挑战是如何提升针对神经网络构建的基因治疗质量以保障视神经病患者治疗的安全性与有效性。
作者：Aaron Kwong, MSc
译者：Mingfa Li, PhD, MD
参考文献:
- DeBusk, A. & Moster, M. L. Gene therapy in optic nerve disease. Curr. Opin. Ophthalmol. 1 (2018). doi:10.1097/ICU.0000000000000473
- Poulter, J. A. et al. Recessive mutations in SLC38a8 cause foveal hypoplasia and optic nerve misrouting without albinism. Am. J. Hum. Genet.93, 1143–1150 (2013).
