La terapia génica es una herramienta terapéutica prometedora para el tratamiento de defectos genéticos. En una reseña reciente, los investigadores en el EE.UU revisan data para determinar si génica terapia esta lista para tratar la enfermedad del nervio óptico.
La enfermedad del nervio óptico es una categoría amplia de enfermedad que resulta en la degeneración de las células ganglionares de la retina. Las células ganglionares de la retina son neuronas especializadas que transmiten información desde los fotorreceptores de los ojos hasta el cerebro, similar a un camión que entrega un paquete desde un almacén a su hogar. Aunque estas neuronas forman parte del sistema nervioso periférico que tiene la capacidad de regenerarse, las células ganglionares de la retina no pueden hacerlo, lo que lleva a los pacientes a experimentar dolor y pérdida de visión.
Durante el desarrollo embrionario, las células ganglionares de la retina son inmaduras y tienen una fuerte capacidad regenerativa que está regulada por genes específicos. Sin embargo, a medida que estas células maduran, estos genes se desactivan, lo que hace que las células pierdan su capacidad de regenerarse, lo que hace que los científicos se pregunten si podrían volver a activarse para tratar las enfermedades del nervio óptico. En una revisión reciente publicada en Current Opinion Ophthalmology, los investigadores revisan los datos para determinar si la terapia génica está lista para tratar la enfermedad del nervio óptico.
La terapia génica corrige el ADN defectuoso
La terapia génica es un método terapéutico para tratar las enfermedades genéticas mediante la corrección del ADN defectuoso en los pacientes. Por lo general, un virus que se diseña mediante bioingeniería para portar genes sanos se inyecta en el tejido enfermo. El virus infecta las células enfermas circundantes y les da una copia saludable del gen para restaurar la función normal. Si bien la idea de usar un virus para tratar a alguien puede parecer contraintuitiva, estos virus están diseñados y probados para ser un método seguro para la manipulación genética del paciente.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad prevalente del nervio óptico causada por defectos genéticos que conduce a la degradación progresiva de las células ganglionares de la retina. Alrededor del 60-90% de los pacientes con LHON padecen una mutación genética común en el gen de la NADH deshidrogenasa, lo que lo hace ideal para la investigación en terapia génica debido a su tamaño relativamente grande y su corrección simple.
Los investigadores que revisaron los estudios de terapia génica en LHON encontraron resultados prometedores pero variables. En un estudio de 2016, los investigadores dieron tratamientos de terapia génica a nueve pacientes con LHON. Después de nueve meses, los investigadores encontraron que siete de los nueve pacientes habían mejorado significativamente la agudeza visual mejor corregida. Este aumento de la nitidez de la visión sugiere un mayor reconocimiento al distinguir las formas y la lectura. Sin embargo, dos pacientes que inicialmente mostraron una mejoría en la agudeza visual comenzaron a degradarse durante 36 meses, lo que indica que para algunas de estas mejoras puede ser solo temporal.
En un estudio separado, los investigadores dieron terapia génica a pacientes con LHON con diferentes grados de dosis. Aunque el estudio todavía está en curso, los investigadores encontraron que los pacientes que sufrían de LHON durante al menos seis meses no mostraron mejoría con respecto a la terapia génica de dosis baja. Sin embargo, los pacientes de dosis media o los pacientes recientes con LHON con terapia génica de dosis baja mejoraron significativamente la agudeza visual. Estos resultados iniciales sugieren que la terapia génica es sensible al tiempo, con la mayor sensibilidad para la terapia génica en las primeras etapas de LHON.
Retos de regeneración de las células ganglionares de la retina Una de las vías críticas que permiten la regeneración de las células ganglionares de la retina es la mTOR. A medida que estas células maduran, varios genes, incluidos los que controlan el TPTEN, bloquean la actividad de mTOR, lo que hace que las células ganglionares de la retina pierdan su capacidad regenerativa. En ensayos con ratones, los investigadores han demostrado que la inhibición de PTEN mediante la terapia génica aumenta la regeneración de las células ganglionares de la retina después del daño del nervio óptico. Otros científicos han demostrado que la terapia génica que promueve la neuroglobina, una proteína neuroprotectora, previene la degradación de las células ganglionares del retinol en ratones que padecen glaucoma. De hecho, otro grupo de investigadores ha demostrado que la terapia génica dirigida contra el anti-Klf9 es un protector contra la lesión de las células ganglionares del retinol y el aumento de la regeneración. Sin embargo, el mayor desafío en el tratamiento de la enfermedad del nervio óptico con terapia génica no es promover la regeneración, sino mantener la red neuronal normal.
Nuestros ojos contienen millones de neuronas que deben estar conectadas en red para poder comunicarnos con nuestro cerebro de una manera que tenga sentido visual. Si las neuronas estuvieran mal conectadas, mientras que fisiológicamente el ojo sería relativamente normal, nuestra visión vería anomalías (como la hipoplasia macular). Los investigadores están descubriendo a través de modelos animales que, si bien su capacidad para recuperar la regeneración de las células ganglionares del retinol es impresionante, existen graves problemas de redes; Algunos investigadores incluso están encontrando regeneraciones celulares a través del nervio óptico opuesto.
Resultados prometedores pero importantes obstáculos por delante
La terapia génica es una herramienta terapéutica prometedora para el tratamiento de defectos genéticos. En una revisión reciente de la efectividad de la terapia génica en la enfermedad del nervio óptico, los investigadores encontraron resultados prometedores pero importantes obstáculos por delante. Los objetivos actuales de la terapia génica en humanos y ratones han demostrado una tremenda recuperación de la regeneración de las células ganglionares de la retina de la enfermedad del nervio óptico y las lesiones.
Aunque limitado, los datos iniciales sugieren que la terapia génica para las enfermedades del nervio óptico es ideal poco después de que surjan los síntomas. Sin embargo, los investigadores tienen el reto de mejorar la red de nervios de la terapia génica para garantizar su seguridad y eficacia para los pacientes que padecen la enfermedad del nervio óptico.
Escrito de: Aaron Kwong, Msc
Traducido: Danielle Dinally (DD)
Cita de Referencia:
- DeBusk, A. & Moster, M. L. Gene therapy in optic nerve disease. Curr. Opin. Ophthalmol. 1 (2018). doi:10.1097/ICU.0000000000000473
- Poulter, J. A. et al. Recessive mutations in SLC38a8 cause foveal hypoplasia and optic nerve misrouting without albinism. Am. J. Hum. Genet.93, 1143–1150 (2013).
